Durch das schnelle Wachstum des nördlichen Stadtteils Ludwigshafens mit seiner überwiegend aus Arbeitern bestehenden Wohnbevölkerung entstand hier die erste Stadtmission auf pfälzischem Boden. Ebenfalls zum ersten Mal in der Pfalz wurde nach den Ideen des Dresdener Pastors Emil Sulze die Kirchengemeinde Ludwigshafen nach der Fertigstellung der Apostelkirche in zwei selbstständige Parochien aufgeteilt.
Die Apostelkirche ist in ihrer Zeit ein kompakter und moderner Kirchenbau für städtische Bedarfe, der innerhalb von nur zwei Jahren durch den Architekten Johannes Otzen realisiert wurde. Das Grundstück mitten in einer Häuserzeile ist nach den damaligen städtebaulichen Theorien optimal gestaltet worden. Der asymmetrische Grundriss schuf einen für die Predigt günstigen Raum mit hervorragender Akustik. Als frühes Beispiel eines Gruppenbaus bestehend aus Pfarrhaus, Kirche und Gemeinde- bzw. Schwesternhaus sind hier schon baulich die Grundfunktionen des kirchlichen Lebens repräsentiert: Seelsorge, Gottesdienst, Diakonie und christliches Vereinsleben.
Im 19. Jahrhundert gestalten Vereine das kirchliche Leben: Krankenpflegeverein, Protestantenverein, Gustav-Adolf-Verein, Protestantischer Arbeiter- und Bürgerverein, Evangelischer Jungmänner- und Jungfrauenverein, Kirchengesangverein usw. Auf Familienabenden ist man gesellig und sorgt für die sozial Schwachen. Honoratioren wie der BASF-Direktor Heinrich von Brunck prägen die Arbeit im Presbyterium.

1913 wird Ludwigshafen Dekanat. Dekanssitz ist die seit 1919 so benannte Apostelkirche. Der Erste Weltkrieg führt zu Schäden in der Stadt, Lazarette müssen kirchlich betreut werden. Die protestantische Gemeinde zählt 470 Gefallene, denen der Protestantische Arbeiterverein 1926 das Denkmal vor der Kirche errichtet. 1924 initiiert die Vorsitzende des Ev. Frauenbundes, Berta Steinbrenner, die Pfälzische Frauenarbeit. Sie macht sich auch für den Evangelischen Verband stark, den Vorläufer des Diakonischen Werks.

In der Nazizeit vertritt Dekan Karl Emrich nationalkirchliches Gedankengut. Im Gemeindesaal wird ein Hitlerbild aufgehängt, vom Kirchturm und von der Orgelempore wehen Hakenkreuzfahnen und die Mädchen des BDM werden in ihrer Kluft konfirmiert. Emrich arbeitet mit der Gestapo zusammen und denunziert Gemeindeglieder und Kollegen. Gegen die propagandistischen Großveranstaltungen Emrichs versammeln sich bis zu 4000 Evangelische in der Lutherkirche zu Gegenveranstaltungen. Emrich kann schließlich sein Dekansamt gegen einen steigenden Widerstand aus der Pfarrerschaft und den Gemeinden nicht mehr ausüben. Visitationen ruhen und Pfarrkonferenzen finden ohne ihn in Mannheim statt.

Bei Luftangriffen wurde die Apostelkirche und noch schwerer das Pfarrhaus beschädigt. Nach dem Krieg war das Bedürfnis nach einem Neuanfang groß. Er gelang zunächst mit Pfarrer Walter Wensch, dann mit Dekan Fritz Roos. In seiner Zeit werden alle Gebäude wiederhergestellt. Auch die zerstörte Friedenskirche wird wieder aufgebaut und bekommt ab 1956 eine eigene Gemeinde. Die Jugendarbeit an der Apostelkirche blüht auf mit Laienspielkreis, Pfadfindern, einem Jugendchor und der Posaunenarbeit. 1952 wird die neue Steinmeyer Orgel in Betrieb genommen, 1959 klingen endlich wieder Glocken vom Kirchturm.

Die Apostelkirche war seit 1959 nicht mehr Sitz des Ludwigshafener Dekans. Fritz Roos hatte in der letzten von ihm geleiteten Presbyteriumssitzuung einen Beschluss befürwortet, das Dekanat nach Mitte zu verlegen, weil er fest damit rechnete, dass die Lutherkirche wieder aufgebaut würde. Gleichzeitig wollte er die große Gemeinde von der Dekanatsverwaltung entlasten. 1967 wird die Kirchengemeinde Ludwigshafen-West (Matthäuskirche) selbständig. Pfarrer Hans-Joachim Belitz arbeitet die Geschichte der Evangelischen Kirche in Ludwigshafen anhand der vor Ort vorhandenen historischen Dokumente auf. Da der Stadtteil Nord dringend sanierungsbedürftig ist, kommt es zu starken Mitgliederverlusten durch Abwanderung in moderne Wohnviertel. 1970 hat die Gemeinde noch 10 Tausend Mitglieder, 1980 nur noch 5000.

2016 fusionierten die Gemeinden Hemshof, Mitte und West zur Protestantischen Jona-Kirchengemeinde Ludwigshafen. 2019 verlor die Gemeinde wegen des stetigen Mitgliederrückgangs eine Pfarrstelle, so dass für alle drei Kirchen nun noch nominell 1,6 Pfarrstellen bestehen. Die Arbeit der StelleninhaberInnen wird auf der Ebene der Kooperationsregion koordiniert. Hier arbeitet die Jona-Kirchengemeinde mit den Gemeinden Friesenheim, Nord, Süd und Mundenheim zusammen. Die Apostelkirche öffnet sich dem Quartier und der Stadt durch ihr diakonisches Engagement, z.B. als Standort der Suppenküche und mit der kultursensiblen Kindertagesstättenarbeit. Von Mai bis Oktober ist die Apostelkirche auch werktags geöffnet. Die Apostelkirche ist die zentrale Gottesdienstkirche des Prot. Kirchenbezirks Ludwigshafen.